Vanessa Scalera nasce a Mesagne in provincia di Brindisi e inizia il suo percorso di attrice teatrale debuttando appena ventenne con Johnny Dorelli e poi con Massimo Dapporto. Nel 2013 vince il premio Agis Teatro come miglior attrice per lo spettacolo Prima di andar via scritto da Filippo Gili e diretto da Francesco Frangipane. Nel 2014 Michele Placido ne firma la regia filmica e l’opera viene proiettata al Torino Film Festival. Numerosa è la collaborazione con Marco Bellocchio, regista con cui Vanessa Scalera lavora in Vincere, Bella addormentata, il corto Per una rosa e lo spettacolo teatrale Oreste. È nel film Mia madre di Nanni moretti. Nel 2015 viene scelta da Marco Tullio Giordana per interpretare il ruolo di Lea Garofalo nel film Lea.